Moderna: Hacking af livets software med mRNA-injektioner

Ikke-så-ydmyg begyndelse

Moderna, producenterne af mRNA-1273/Spikevax-vaccinen, er dem, der er hovedansvarlige for udviklingen af ​​mRNA-transfektionsteknologien, der i øjeblikket anvendes i forskellige COVID-19-vacciner.

Frøet til ideen, der ville spire ind i Moderna, blev plantet i 2005, da Derrick Rossi læste et papir skrevet af den ungarske videnskabsmand Katalin Karikó om, hvordan nukleosid-modificeret mRNA kunne laves for at undgå menneskelige immunresponser fra afgiftslignende receptorer.

Derrick Rossi interesserede sig for dette, idet han straks så det terapeutiske potentiale af nukleosid-modificeret mRNA. I 2010 anmodede han om hjælp fra Timothy A. Springer, Robert S. Langer, Kenneth R. Chien og Noubar Afeyan til at danne firmaet ModeRNA Therapeutics.

I 2011 hyrede Noubar Afeyan Stéphane Bancel, tidligere administrerende direktør for bioMérieux, til at stå i spidsen for ModeRNA. Som nævnt i vores tidligere artikler er grundlæggeren af ​​bioMérieux, Alain Mérieux, en personlig ven af ​​Xi Jinping og assisteret i opførelsen af ​​P4-laboratoriet på Wuhan Institute of Virology.

Den mærkelige saga om, hvordan Frankrig hjalp med at bygge Wuhans topsikkerhedsviruslaboratorium

Biosikkerhedslaboratoriet på maksimalt niveau ved Wuhan Institute of Virology var det første af sin slags, der blev bygget i Kina, og har været centrum for store spekulationer siden starten af ​​Covid-19-pandemien, som opstod i den by. Laboratoriet, som er udstyret til at håndtere klasse 4 patogener (P4) inklusive farlige vira såsom ebola, blev bygget med hjælp fra franske eksperter og under vejledning af den franske milliardær forretningsmand Alain Mérieux, på trods af stærke indvendinger fra sundheds- og forsvarsembedsmænd i Paris . Siden laboratoriets indvielse af premierminister Bernard Cazeneuve i 2017 har Frankrig dog ikke haft nogen tilsynsrolle i driften af ​​anlægget, og det planlagte samarbejde mellem franske forskere og laboratoriet er gået i stå. Karl Laske og Jacques Massey rapporterer.

Som nævnt i vores tidligere artikler var Robert Langer, en ekspert i nanoteknologisk lægemiddellevering ved MIT, en kollega af Charles Lieber, en Harvard bionanoteknologiekspert, som var dybt involveret i DARPA-finansieret forskning i silicium nanotråde, potentielt endda som grundlag for hjerne-computer-grænseflader.

I 2011 havde ModeRNA allerede nået enhjørningstatus, med en værdiansættelse på over en milliard dollars, på trods af at de ikke havde produceret nogen kommercielle produkter af nogen art.

Denne mystiske biotek på 2 milliarder dollar afslører hemmelighederne bag sine nye lægemidler og vacciner

Forventningerne er høje. At være en nystartet virksomhed til en værdi af mere end en milliard dollars – en uregelmæssighed, som venturekapitalister kalder en enhjørning – kommer med granskning, og mange spekulerer på, om Modernas pipeline, der i øjeblikket primært består af vacciner, vil udvide sig til at matche virksomhedens oprindelige vision om mRNA som en bred behandlingsplatform. "Der blev givet en masse virkelig store løfter," siger Jason Schrum, en bioteknologisk konsulent i San Francisco og en tidligere Moderna-medarbejder. “Det var det, folk greb om; de vil have, at løfterne er sande, og de vil se investeringen virkelig gøre den til noget meningsfuldt."

I 2013 underskrev ModeRNA og AstraZeneca en femårig aftale om at udvikle og kommercialisere mRNA-baserede behandlinger til hjerte-kar-, metaboliske og nyresygdomme samt cancer. Som en del af denne aftale betalte AstraZeneca $240 millioner dollars til ModeRNA, på trods af at de igen ikke havde nogen kommercielle produkter eller igangværende lægemiddelforsøg.

Også i 2013 blev ModeRNA tildelt 25 millioner dollars fra DARPA til at udvikle mRNA-baserede terapier. I betragtning af, at DARPA er en militær tænketank, der er involveret i biosikkerhed/bioovervågning/bioforsvar, var dette en mærkelig pasform, i betragtning af at ModeRNA på det tidspunkt var engageret i forskning i kræftbehandlinger og behandling af kroniske sygdomme med mRNA, og ikke mRNA-vacciner, som have et klart bioforsvarsformål (dvs. hurtig vaccination mod biovåben). ModeRNA er baseret i Cambridge, Massachusetts. En stor del af det amerikanske bioforsvarsnetværk er i øvrigt også beliggende i nærheden af ​​Boston, som beskrevet i Frank L. Smiths bog, Amerikansk bioforsvar.

Edward Hammond drev en vagthundgruppe kaldet Sunshine Project for at undersøge den massive DOD- og HHS-investering i biolaboratorier i 2000'erne efter Amerithrax, såvel som den chokerende mangel på tilsyn og ansvarlighed i disse laboratorier. Desværre blev denne gruppe tvunget til at gå i opløsning i 2008 på grund af manglende finansiering.

I 2014 indgik Alexion Pharmaceuticals en aftale med ModeRNA og betalte dem 100 millioner dollars for at udvikle behandlinger for sjældne sygdomme, herunder Crigler-Najjars syndrom. Programmet blev afsluttet i 2017, efter at dyreforsøg viste, at terapierne aldrig ville være sikre nok til at gå ind i menneskelige forsøg.

Overdådigt finansieret Moderna rammer sikkerhedsproblemer i modigt forsøg på at revolutionere medicin

For at beskytte mRNA-molekyler fra kroppens naturlige forsvar, skal lægemiddeludviklere pakke dem ind i et beskyttende hylster. For Moderna betød det at sætte sin Crigler-Najjar-terapi i nanopartikler lavet af lipider. Og for dets kemikere skabte disse nanopartikler en skræmmende udfordring: Dosis for lidt, og du får ikke nok enzym til at påvirke sygdommen; dosis for meget, og lægemidlet er for giftigt for patienterne.

Fra starten vidste Modernas forskere, at det ville være en hård opgave at bruge mRNA til at stimulere proteinproduktionen, så de gennemsøgte den medicinske litteratur for sygdomme, der kunne behandles med kun små mængder ekstra protein.

"Og den liste over sygdomme er meget, meget kort," sagde den tidligere medarbejder, der beskrev Bancel som at have brug for en Hail Mary.

Crigler-Najjar var den lavest hængende frugt.

Alligevel kunne Moderna ikke få sin terapi til at fungere, sagde tidligere medarbejdere og samarbejdspartnere. Den sikre dosis var for svag, og gentagne injektioner af en dosis, der var stærk nok til at være effektiv, havde bekymrende virkninger på leveren i dyreforsøg.

ModeRNA under Bancels ledelse var fyldt med problemer, herunder højt profilerede fratrædelser på grund af den barske virksomhedskultur, som blev fremelsket af dets administrerende direktør. Mange medarbejdere fandt også, at virksomhedens omdrejningspunkt til vaccineforskning i 2017 var meget tvivlsom ud fra et skattemæssigt perspektiv, givet vaccinernes status som tabsførende.

Ego, ambition og uro: Inde i en af ​​bioteknologiens mest hemmelighedsfulde startups

Da han forfulgte en kompleks og risikabel strategi for udvikling af lægemidler, opbyggede Bancel en beskyldningskultur hos Moderna, sagde tidligere medarbejdere. Mislykkede eksperimenter er blevet mødt med irettesættelser og endda fyringer på stedet. De huskede fornærmende e-mails, udklædning ved firmamøder, overordentlig lange timer og uforklarlige opsigelser.

Mindst et dusin højt placerede ledere har stoppet i de seneste fire år, inklusive chefer for økonomi, teknologi, produktion og videnskab. I løbet af blot de sidste 12 måneder har respekterede ledere af Modernas kræft- og sjældne sygdomsprogrammer sagt op, selvom virksomhedens bemærkelsesværdige fundraising havde stillet rigelige ressourcer til deres rådighed. Hver havde været i virksomheden mindre end 18 måneder, og stillingerne er endnu ikke besat.

I 2017 testede ModeRNA deres mRNA-teknologi på Sprague-Dawley-rotter og cynomolgus-aber på Charles River Laboratories' faciliteter. De fandt ud af, at mRNA'et spredte sig langt ud over injektionsstedet og blev opdaget i leveren, milten, knoglemarven og hjertet.

SAGE – Sikkerhedsvurdering af lipid nanopartikel-formuleret modificeret mRNA i Sprague-Dawley-rotten og Cynomolgus-aben

Farmakologien, farmakokinetikken og sikkerheden af ​​modificeret mRNA formuleret i lipidnanopartikler (LNP'er) blev evalueret efter gentagen intravenøs infusion til rotter og aber. I begge arter havde modificeret mRNA, der koder for proteinet for humant erythropoietin (hEPO), forudsigelige og konsistente farmakologiske og toksikologiske virkninger. Farmakokinetisk analyse udført efter den første dosis viste, at målte hEPO-niveauer var maksimale 6 timer efter afslutningen af ​​intravenøs infusion og over 100 gange den forventede effektive eksponering (17.6 ng/ml) ved den højeste testede dosis.24 hEPO var farmakologisk aktiv i både rotte og abe, som indikeret ved en signifikant stigning i masseparametre for røde blodlegemer. De primære sikkerhedsrelaterede fund var forårsaget af den overdrevne farmakologi af hEPO og omfattede øget hæmatopoiesis i lever, milt og knoglemarv (rotter) og minimal blødning i hjertet (aber). Yderligere primære sikkerhedsrelaterede fund hos rotter inkluderede let øget antal hvide blodlegemer, ændringer i koagulationsparametrene ved alle doser samt leverskade og frigivelse af interferon γ-inducerbart protein 10 kun i højdosisgrupper. Som set ved parenteral administration af kationiske LNP'er blev miltnekrose og lymfocytdepletering observeret hos aben, ledsaget af mild og reversibel komplementaktivering. Disse resultater definerede et veltolereret dosisniveau over den forventede effektive dosis. Samlet set indikerer disse kombinerede undersøgelser, at LNP-formuleret modificeret mRNA kan administreres ved intravenøs infusion i 2 toksikologisk relevante testarter og generere supraterapeutiske niveauer af protein (hEPO) in vivo.

I 2018 omdøbte ModeRNA sig selv til Moderna Inc. og rejste $621 millioner via deres børsnotering ved udgangen af ​​det år.

Gennem udgangen af ​​2019 havde Moderna akkumuleret tab på 1.5 milliarder dollars i løbet af virksomhedens historie.

Paradoksalt nok fortsatte de med at begejstre investorer.

Moderna COVID-19-vaccinen

Meget kort tid efter, at Kina sendte sekvensen for 2019-nCoV – som i sidste ende ville blive kendt som SARS-CoV-2 – den 11. januar 2020, hævdede Moderna at have udviklet en vaccine inden for 48 timer efter modtagelse af gensekvensen for virussen. 13. januar.

Vi havde vaccinen hele tiden

Du kan blive overrasket over at høre, at af trioen af ​​længe ventede coronavirus-vacciner var den mest lovende, Modernas mRNA-1273, som rapporterede en effektivitetsrate på 94.5 procent den 16. november, blevet designet den 13. januar. Dette var kun to dage efter den genetiske sekvens var blevet offentliggjort i en handling af videnskabelig og humanitær generøsitet, der resulterede i, at Kinas Yong-Zhen Zhang midlertidigt blev tvunget ud af sit laboratorium. I Massachusetts tog Moderna-vaccinedesignet hele en weekend. Det blev afsluttet, før Kina overhovedet havde erkendt, at sygdommen kunne overføres fra menneske til menneske, mere end en uge før det første bekræftede tilfælde af coronavirus i USA. Da det første amerikanske dødsfald blev annonceret en måned senere, var vaccinen allerede blevet fremstillet og sendt til National Institutes of Health til begyndelsen af ​​dets fase I kliniske forsøg. Dette er - som landet og verden med rette fejrer - den hurtigste tidslinje for udvikling i vaccinernes historie. Det betyder også, at for hele pandemiens spændvidde i dette land, som allerede har dræbt mere end 250,000 amerikanere, havde vi de værktøjer, vi havde brug for til at forhindre det.

Denne vaccine var baseret på Modernas mRNA-teknologiplatform, som består af nukleosid-modificeret mRNA indeholdt i PEGylerede lipid-nanopartikler, som injiceres i kroppen, transficerer menneskelige celler og får ribosomer i disse celler til at omsætte det fremmede mRNA til proteiner. Grundlæggende er pointen med denne teknologi at bruge menneskelige celler som bioreaktorer til terapeutisk effekt, "brygge" ethvert tænkeligt protein inde i kroppen ved hjælp af menneskelige celler som proteinfabrikker.

Virkningsmåden for mRNA-1273/Spikevax er ifølge Moderna at indføre stoffet i deltamusklen i forsøgspersonens skulder, transficere skuldermuskelceller med lipid-nanopartiklerne indeholdende nukleosid-modificeret mRNA og oversætte mRNA til SARS- CoV-2 Spike-proteiner, hvilket inducerer disse celler til at udtrykke dette protein på deres overflader, hvilket fremmer et immunrespons og antistofproduktion mod Spike.

Den formodede innovation, der gjorde det muligt at producere en "sikker" SARS-CoV-2 mRNA-vaccine, var udviklingen af ​​stabiliserede, prolin-substituerede Spike-proteiner, såsom 2P eller HexaPro.

Videnskab – Strukturbaseret design af præfusionsstabiliserede SARS-CoV-2-spidser

COVID-19-pandemien har ført til en fremskyndet indsats for at udvikle terapeutika og vacciner. Et nøglemål for disse bestræbelser er spike (S) proteinet, som er metastabilt og vanskeligt at producere rekombinant. Her karakteriserede vi 100 strukturstyrede spidsdesigns og identificerede 26 individuelle substitutioner, der øgede proteinudbyttet og stabiliteten. Afprøvning af kombinationer af gavnlige substitutioner resulterede i identifikation af HexaPro, en variant med seks gavnlige prolinsubstitutioner, der udviser ~10 gange højere ekspression end dens forældrekonstruktion og evnen til at modstå varmestress, opbevaring ved stuetemperatur og tre fryse-tø-cyklusser. En 3.2 Å-opløsning cryo-EM-struktur af HexaPro bekræftede, at den bevarer præfusionsspidskonformationen. Højudbytteproduktion af et stabiliseret præfusionsspidsprotein vil fremskynde udviklingen af ​​vacciner og serologisk diagnostik til SARS-CoV-2.

Disse modifikationer er beregnet til at låse Spike i præfusionskonformationen.

Den lille tweak bag COVID-19-vacciner

Som Norbert Pardi, en mRNA-vaccineforsker ved University of Pennsylvania, udtrykker det, er vi "meget heldige, faktisk," at forskere udarbejdede 2P-mutationen for en MERS-vaccine før COVID-19-pandemien. "Det ville ellers ikke være muligt at gå så hurtigt med Moderna-vaccinen."

Andre virksomheder, herunder Johnson & Johnson, Novavax og Pfizer, håber, at 2P-mutationen også virker for deres COVID-19-vacciner.

2P-mutationen kan bogstaveligt talt være den mindste detalje, der kunne lave eller bryde den første generation af COVID-19-vacciner. Det er en let nok tweak at tilføje i de tidlige stadier af vaccinedesign. Og hvis det lykkes, kan 2P-baserede vacciner varsle en ny generation af vacciner, hvis molekylære sammensætning er finjusteret til at skabe et sikrere, stærkere immunrespons.

Forskning i 2P Spike eksisterede før COVID-19-udbruddet, med andre coronavirus; det var ikke en nyskabelse, der var specifik for COVID-19-vacciner, men blot genbrugt til dem.

Den indbildskhed her var, at vaccinen ville blive i skulderen og ikke ville give problemer for nogen af ​​forsøgspersonens organer. Vi ved dog fra Modernas tidligere forskning (og de lækkede Pfizer biodistributionsdokumenter), at lipidnanopartikler spredes over hele kroppen og påvirker hjertet, leveren, milten, knoglemarven og andre nøglevæv. Derfor var forestillingen om, at vaccinen ville forblive i deltagerens deltamuskel, altid en åbenlys løgn.

Moderna var i stand til at sikre betydelig finansiering fra HHS og BARDA under Operation Warp Speed, til at udvikle en COVID-19-vaccine. De pressede vaccinen gennem stærkt accelererede forsøg med en meget tvivlsom metode. Regeringer underskrev købsaftaler med disse virksomheder, der frasagde sig deres juridiske ansvar, hvis noget gik galt.

I Modernas tilfælde er dette meget alarmerende, i betragtning af at mRNA-1273 er ​​deres første kommercielle produkt nogensinde. Forestil dig, hvis der var et bilfirma, der var finansieret af engleinvestorer og militære tænketanke i årevis, og regeringen gav mandat til, at alle i landet skulle købe en af ​​disse biler på grund af tab af job og udstødelse, hvis de nægtede, og Virksomheden, der producerede bilerne, havde overhovedet intet juridisk ansvar, sådan at hvis hjulene faldt af, og køretøjet væltede, og du brækkede nakken, ville du ikke have nogen mulighed for at sagsøge producenten. Det var vores regeringer enige om med Moderna, for et usikkert genterapi-lægemiddel, der forklæder sig som en vaccine.

Der er mange, mange problemer med disse såkaldte vacciner, med toksicitet, langsigtede bivirkninger og potentielle ikke-oplyste ingredienser, som beskrevet i vores tidligere artikler om sagen. De burde aldrig være blevet godkendt af FDA.

Han virkede meget tøvende med overhovedet at svare og gav til sidst et undvigende ikke-svar.

Uløste spørgsmål

Det mest bekymrende spørgsmål her er, hvorfor en biotekstartup modtog så mange investeringer i løbet af ti år, inklusive investeringer fra det amerikanske bioforsvarsnetværk og Pentagon-tænketanke, på trods af at de ikke havde nogen salgbare kommercielle produkter til at give værdi til deres investorer, og derefter, pludselig skiftede de gear til vaccineforskning og -produktion i ellevte time.

Eksistensen og den vedvarende finansiering af Moderna på trods af et helt årti med kommerciel fiasko, giver ikke mening. Det er, som om der var et specifikt bioforsvarsmål for brugen af ​​mRNA-baserede lægemidler i tankerne, før virksomheden overhovedet eksisterede, og virksomheden blev oprettet og finansieret for at forfølge dette mål.

Modernas historie er i det væsentlige en af ​​en amerikansk bioforsvarsnetværksfrontvirksomhed, der foregiver at engagere sig i sonderende forskning for kræft og sjældne sygdomsterapier, og derefter trækker en lokkemad og starter arbejdet med vacciner til DARPA og BARDA.

Alt ved dette firma er ekstremt mistænkeligt, og det er det før man tager højde for Modernas forbindelser til WIV gennem Stéphane Bancel og Alain Mérieux, tilstedeværelsen af ​​en sekvens i SARS-CoV-2, hvis omvendte komplement er en patenteret Moderna-sekvens, og Modernas hemmelighedsfulde samarbejde med NIAID og Ralph Baric om at udvikle coronavirus mRNA-vacciner kort før udbruddet i Wuhan blev rapporteret.

Vi i ICENI mener, at Modernas handlinger kan danne grundlag for en massiv RICO-sag. Vi mener også, at en forbrydelse af ufattelige proportioner fandt sted her, og stadig er i gang, og involverer højtstående offentlige embedsmænd, efterretningstjenester og deres farma-bønder.

Efterforskningen fortsætter. Gerningsmændene til denne kriminelle sammensværgelse er ikke hævet over loven, og de er heller ikke uden for offentlighedens rækkevidde.

Læs hele historien her ...